Con el rango de coronel del Ejército del Perú, mandó la División Expedicionaria que combatió la Batalla de Pichincha a las órdenes de Antonio José de Sucre y que supuso la toma de Quito por el ejército patriota. Estuvo también al mando en la Batalla de Zepita en 1823, participando en las luchas por la independencia del Perú y del Alto Perú hasta la Batalla de Ayacucho.
En 1836, propició la creación de la Confederación Perú-Boliviana, la misma que contaba con tres estados: Nor Peruano, con sede en Lima, Sur Peruano en Tacna y el Estado Boliviano. Santa Cruz se nombró Supremo Protector de la Confederación y mantuvo la presidencia del Estado Boliviano.
Al estar en contra de la confederación, Agustín Gamarra participó de la campaña restauradora. Contando con el decidido y valioso apoyo de Chile los restauradores peruanos obtuvieron la victoria en la Batalla de Yungay, que derivó en el derrocamiento de Santa Cruz como protector del estado binacional
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